Deux bandes rivales, les Baxter, trafiquants d'armes, et les Rojo, qui font de la contrebande d'alcool, se disputent la suprématie et la domination de la ville de San Miguel, au sud de la frontière américano-mexicaine. Un étranger, vêtu d'un poncho, arrive à dos de mulet dans cette petite ville et s'immisce entre les deux bandes. Proposant d'abord ses services aux Rojo, l'étranger va très vite tirer profit des deux camps à la fois, à la grande joie du fabricant de cercueils Piripero.

Ils sont deux chasseurs de primes sur les traces de l'Indio, un tueur mexicain sadique. Mais entre l'Etranger sans nom, mal rasé, qui transporte, indifférent, la mort à la semelle de ses bottes et le Colonel qui veut venger le meurtre de sa soeur, c'est une rivalité impitoyable…

Pendant la Guerre de Sécession, Joe et son complice Tuco rompent leur association de truands pour se lancer à la recherche d'un trésor caché par les Nordistes. Le cruel Sentenza est également en chasse, et chacun possède un indice dont les deux autres ont besoin.

Dans la chaleur étouffante de la sierra mexicaine, un village s'attend à être massacré par Calvera et ses bandidos. Terrorisés et humiliés, les villageois, prêts à tout pour se venger, partent pour la frontière américaine afin d'acheter des armes. En chemin, ils font la connaissance d'un groupe de sept mercenaires venant de l'ouest. Les sept hommes décident d'accompagner les villageois chez eux et de les aider à se débarrasser de Calvera…

Cinquante ans de l'histoire de l'Ouest américain, de 1839 à 1889, à travers le destin d'une famille de pionniers rapidement disloquée par l'Histoire, et autour de cinq épisodes successifs.