Le démon Hellboy est transporté sur Terre lors d'une sombre cérémonie célébrée par les nazis, désireux d'utiliser ses forces infernales à des fins de conquête. Sauvé par le docteur Broom, Hellboy est alors élevé pour combattre les forces du Mal. Au sein du Bureau des Recherches Paranormales de la Défense, avec son bras droit de pierre surpuissant, Hellboy fait équipe avec le télépathe Abe Sapien et Liz Sherman, capable de contrôler le feu...

Hellboy et Bobbie Jo, deux enquêteurs spécialisés dans le paranormal, affrontent dans les montagnes de Virginie monstres bizarres, sorcières maléfiques ainsi qu'un démon surnommé « l'homme tordu ».