Situé trente ans après les événements de S.O.S. Fantômes II, S.O.S. Fantômes : Afterlife raconte l'histoire d'une mère célibataire et de ses deux enfants, qui déménagent dans une petite ville de l'Oklahoma, où ils découvrent leur lien avec les premiers S.O.S. Fantômes et l'héritage secret de leur grand-père. Nous retrouvons ici Lucky, l'un des camarades de classe de Trevor, qui aide à la 'chasse aux fantômes'.