Situé trente ans après les événements de S.O.S. Fantômes II, S.O.S. Fantômes : Afterlife raconte l'histoire d'une mère célibataire et de ses deux enfants, qui déménagent dans une petite ville de l'Oklahoma, où ils découvrent leur lien avec les premiers S.O.S. Fantômes et l'héritage secret de leur grand-père. Nous retrouvons le légendaire Ecto-1, oui c'est bien ça, l'Ecto-1 original des deux premiers films, cette fois-ci piloté par Trevor, le petit-fils d'Egon Spengler.