Suite à un braquage qui a mal tourné dans la ville de Blackwater, Arthur Morgan et le reste des hors-la-loi de la bande de Dutch van der Linde doivent prendre la fuite vers l'est. Les agents fédéraux et les meilleurs chasseurs de primes du pays se mettent à leurs trousses et la bande commet méfaits sur méfaits dans les vastes terres sauvages de l'Amérique dans un seul et unique but : survivre.

Arthur considère la bande comme sa propre famille, et il vous sera possible d’en savoir plus sur chacun de ses membres au cours du jeu. Que ce soit à l’intérieur ou à l’extérieur du camp, le monde est vivant et réagit en fonction du joueur.

Lors d’une confrontation, vous pourrez calmer le jeu ou faire empirer les choses. Vous pourrez choisir vos alliés ou encore vos ennemis. Vos actes ont des conséquences et c’est donc à vous de décider de votre destin.

Les phases de tir et d’affrontements ont été fondamentalement améliorées. Chaque arme possède ses propres caractéristiques, avec notamment un système de rechargement et de recul qui pousse le joueur à rester concentré et impliqué dans l’action lors des fusillades.